L' isola di Astipalea fu inizialmente insediata dal popolo dei Cari, i quali, per via del colore della terra argillosa, la chiamarono Pirra (Fiammante). Più tardi l' isola prese il nome di aktirooms, nome che deriva secondo alcuni da un capo di certi conquistatori dell' isola o, secondo altri (versione predominante questa), dalle tante baie (pyles) dell' isola.
Nell'antichità, Astipalea era famosa per i suoi fiori variopinti, l' agricoltura, gli alberi da frutta, la pastorizia e il suo miele rinomato. Giustamente, quindi, veniva chiamata "la Tavola degli Dei". I Romani, a loro volta, la chiamavano "Ihthioessa" (Regina dei pesci) appunto per la ricchezza del mare e dei fondali che la circondano, nonchè per l'eccellente qualità delle spugne.
Il suo toponimo odierno deriva dai Fenici (in greco antico "palaion asty" significa "città antica") che usavano l'isola come base commerciale. Secondo un' altra teoria, il nome deriva da un antico paese di Kos, che si chiamava appunto Astipalea, gli abitanti del quale, in seguito ad un grande terremoto, espatriarono e si stabilirono in quest' isola dandole il nome del proprio paese.
Tra il 13o e il 14o secolo, l' isola divenne feudo della famiglia veneziana dei Querini ed è conosciuta con il nuovo nome di Astinea. L' isola rimase per tre secoli sotto la dominazione dei Querini i cui discendenti, rievocando le vecchie glorie, tengono i loro titoli e firmano come Querini-Stampaglia. Più tardi l' isola prese il nome di Astropaglià, secondo alcuni perchè splendeva come "astro" durante i periodi oscuri dell' antichità e, second altri, per lo splendore del suo cielo stellato nelle notti serene.
Agli abitanti dell' isola piacciono entrambi i nomi (Astipalea e Astropaglià) e perciò si chiamano sia "Astipalites" che "Astropalites".